Фармакокинетическая модель общая схема метод составления уравнений

Фармакокинетическое моделирование в Julia: практическое использование DiffEquations.jl и Optim.jl

Фармакокинетическая модель — это часто упрощенное математическое описание того, как изменяется концентрация(количество) исследуемого вещества во времени в биологической системе. Упрощенное потому, что организм — сложный механизм в котором абсорбция, распределение, метаболизм и выведение веществ (ADME) может происходить различными путями в зависимости, как от самого вещества, так и от текущего состояния организма и не редко с не очевидными обратными связями. Поэтому отразить и описать все возможные факторы, действующие на кинетику вещества практически невозможно и в большинстве случаев не целесообразно. Тем не менее, возможно представление, в котором вещество распределено в ограниченных областях организма, которые будут далее называться камерами, а переход вещества из одной камеры в другую описывается определенным уравнением.

Фармакокинетическое моделирование можно рассматривать как частный случай нелинейного моделирования. Для этого широко используются коммерческие пакеты, таких как: Phoenix WinNonlin, NONMEM, Monolix и т.д., которые позволяют получить оценки параметров модели разной (произвольной) сложности. Существуют также пакеты доступные для среды вычислений R Project (nlme, nls, saemix) и Julia (CurveFit.jl, LsqFit.jl, NLreg.jl), которые можно использовать для определения параметров фармакокинетических моделей. Ограничения пакетов R Project и Julia связаны с тем, что исследователь должен задать нелинейную функцию в явном виде, что не всегда возможно. Кроме того, не все указанные пакеты обладают достаточным функционалом для оценки модели со смешанными эффектами (случайными и фиксированными эффектами).

Несколько особняком стоит Pumas.jl, т.к. несмотря на серьезный заявленный функционал пакет не получил широкого распространения (возможно пока), вероятно этому (широкому распространению) мешает невнятная лицензия использования. Цель данной работы: описание основных подходов к фармакокинетическому моделированию, построение фармакокинетической модели в виде системы дифференциальных уравнений, подбор параметров фармакокинетической модели.

Модели можно классифицировать по количеству камер, способу поступления и интервалу дозирования вещества, механизму(функции) элиминации:

1. Количество камер:
   • Однокамерные
   • Двухкамерных
   • Трехкамерные (и более)
2. Способ поступления:
   • Внутривенно болюсно
   • Внутривенно инфузионно
   • Внутрь (per os)
3. Интервал дозирования:
   • Однократно
   • Многократно
4. Механизм элиминации:
   • Линейный
   • Согласно уравнению Михаэлиса-Ментен

Простейшая однокамерная модель представляет собой одну камеру, в которой распределено вещество, в этом случае считается, что вещество быстро распределяется: относительно быстро переносится из кровотока в ткани и обратно, т.е. ограничивающее влияние периферических камер незначительно и не учитывается. Представим, что вещество уже попало и распределилось в организме, тогда изменение его концентрации во времени можно представить в виде следующего дифференциального уравнения 2 (однокамерная модель для болюсного внутривенного введения), при решении которого будет получена функция зависимости концентрации от времени 3. Где: A — количество вещества, K — константа, определяющая переход из одной камеры в другую (в частном случае Kel — константа элиминации), t — время, отношение концентрации С и количества вещества A описывается выражением 1, где V — объем распределения.

Более интересный случай — внесосудистое введение. В этом случае вещество сперва должно попасть в центральную камеру из камеры, которая отражает желудочно-кишечный тракт (Vg). Данную модель можно представить в виде системы дифференциальных уравнений 4. Решение относительно количества вещества в центральной камере представлено уравнением 5. Здесь появляется дополнительная константа F — биодоступность, которая отражает долю вещества, перешедшего в системный кровоток из ЖКТ. Используя выражение 1 можно вывести уравнение зависимости концентрации C от времени t — уравнение 6.

Еще более сложный (приближенный к реальности) вариант — двухкомпартментная модель. В этом случае кроме центральной камеры в модель включена периферическая камера — дополнительный объем, при этом перенос из центральной камеры в периферическую и обратно может происходить с разными скоростями (к примеру, липофильное вещество может из кровотока довольно быстро переходить в жировую ткань, а обратно значительно медленнее). Соответствующая система двух дифференциальных уравнений для болюсного внутривенного введения — выражение 7, для приема внутрь — выражение 8. Система уравнений 7 составлена относительно концентрации в камерах, что также справедливо. Так как измерить количество вещества в камере очень затруднительно, то построение модели относительно концентрации позволяет связать модель и фактические измерения. В выражении 8 первое уравнение приведено для количества вещества A, а последующие для концентрации с использованием константы F (биодоступности) и объема распределения V, что не должно вызывать смущения.

Решение этого уравнения возможно, но громоздко. Поэтому решать его будем при помощи DiffEquations.jl в Julia. Для чего определим функцию pkf! как отражение вышеуказанной системы дифференциальных уравнений. Значения начальных параметров определяет начальное состояние системы — для нас это доза вещества с которой начался процесс (в камере ЖКТ 3.0 условных единицы, в камерах 1, 2 — ноль)

При глубоком изучении может потребоваться построение моделей с несколькими камерами, с различными путями элиминации, а также с включением механизмов обработки событий. В таких случаях прямое решение может быть либо очень сложным, либо невозможным. В это время вышеуказанный подход позволяет получать решения уравнений с различными модификациями довольно быстро. К примеру, эту систему можно дополнить дополнительной камерой, которая будет накапливать вещество и в определенные моменты времени быстро выбрасывать его в начальную камеру имитируя энтерогепатическую рециркуляцию (Event Handling and Callback Functions). Возможно включение фармакодинамической части, влияющей на объем распределения определенной камеры или части описывающей кинетику растворения твердой лекарственной формы. Все эти модификации могут быть гибко и быстро учтены с помощью DiffEquations.jl и крайне сложно решаются аналитически.

В реальной жизни мы не знаем параметров модели, но можем располагать данными о концентрации исследуемых веществ, на основе которых можно подобрать наиболее подходящие параметры модели. Практические задачи фармакокинетического моделирования можно свести к определению параметров индивидуальных фармакокинетических моделей и их последующему анализу с помощью известных статистических методов и к определению популяционных фармакокинетических моделей с учетом изучения влияния различных интересующих факторов (пол, возраст, раса, сопутствующие заболевания, стадия течения заболевания и т.д.).

Для примера мы приведем способ подбора индивидуальной двухкомпартментной фармакокинетической модели для однократного внесосудистого применения лекарственного вещества.

Генерация индивидуальных данных с использованием решения выше:

Функция потерь необходима для оптимизации (минимизации). Обычно используется сумма квадратов отклонений реальных данных от модели, но могут быть использованы и другие. Чем меньше значение функции потерь, тем лучше подгонка (см. также методы максимального правдоподобия).

Оптимизация выполняется с помощью Optim.jl, для чего должна быть определена cost_function (подробно тут: Parameter Estimation and Bayesian Analysis).

Возможные затруднения в решении связаны с тем, что сложная модель может не сходиться или сходиться в локальных минимумах, в связи с чем оценка будет не верной. Что можно сделать?

1. Адекватно оценить сложность модели и при необходимости упростить.
2. Попробовать другие методы (Ньютона, LBFGS, Рой частиц).
3. Изменить начальные значения. Можно провести начальную оценку внемодельными методами (NCA), упрощенной моделью, методом Монте-Карло.
4. Задать интервалы параметров для оптимизации.

Фармакокинетическое моделирование может выполняться с использованием двух основных подходов. Первый случай — полные данные. При этом данные каждого субъекта позволяют построить индивидуальную модель (как в рассмотренном примере). Для этого требуетcя, что бы от каждого субъекта было получено достаточное количество качественных наблюдений (под качественными наблюдениями понимаются такие наблюдения, которые получены строго по плану исследования с минимальными и зарегистрированными погрешностями). Примером таких данных служат клинические исследования I фазы, когда для каждого субъекта исследования получен полный фармакокинетических профиль. Как правило, в таких исследованиях регистрируются более 95% данных от планируемого, отклонения по времени составляю не более 5 минут, а погрешности биоаналитики не превышают 15% (обычно менее 5%). После построения моделей уже индивидуальные параметры модели для каждого субъекта могут подвергаться статистическому анализу. Несмотря на хорошее качество данных, могут возникать ситуации, когда для определенных субъектов модель не сможет быть построена, что создаст проблемы для целостности анализа.

Второй случай — разреженные данные. В этом случае всего несколько наблюдений (а иногда всего одно) в слабо регламентированное время могут быть получены от одного субъекта. Таким образом, индивидуальные профили не могут быть построены, но данное обстоятельство компенсируется большим количеством наблюдений. В этом случае данные могут быть стратифицированы, и модель может быть построена по обобщенным данным для каждой страты. Подобное популяционное моделирование может быть эффективно при большом количестве данных, когда индивидуальные параметры не представляют особого интереса. Данный подход не учитывает того, что некоторые наблюдения могут быть от одного субъекта и, следовательно, скоррелированы. Эта проблема решается применением нелинейных моделей со смешанными эффектами в которых можно учесть внутри- и меж-индивидуальную вариацию, а также ковариацию и применение сложных вариационно-ковариационных структур, но эта большая тема лежит за границами данной работы. Тем не менее, нельзя сказать, что в практике используется только нелинейное моделирование со смешанными эффектами. В зависимости от требований и обстоятельств могут быть применимы разные подходы к анализу, как простой анализ с фиксированными факторами, так и анализ параметров индивидуальных моделей.

Фармакокинетическая модель

Фармакокинетическая модель описывает кинетику (изменение во времени) распределения введенных в организм препаратов (лекарств, индикаторов). Терапевтический эффект препарата зависит от его концентрации в больном органе (органе-мишени) и времени нахождения в органе при оптимальной концентрации лекарства.

Задачей врача является выбор дозы, способа и периодичности введения лекарства, обеспечивающих максимальный терапевтический эффект при минимальных побочных явлениях.

Фармакокинетическая модель позволяет в пределах определенных Допущений найти изменения концентрации препарата во времени при различных способах его введения в организм, рассчитать оптимальное соотношение между параметрами ввода и вывода препарата для обеспечения необходимого тера-певтического эффекта.

Познакомиться с задачей моделирования кинетики лекарственных препаратов в организме. Научиться составлять простейшие кинетические уравнения, описывающие фармакокинетическую модель и анализировать их решение.

Антонов В.Ф. и др. Биофизика. — М.: Владос, 2000.

Владимиров ЮА. и др. Биофизика. — М.: Медицина, 1983.

Данное методическое пособие.

Подготовка к работе

Изучить по рекомендованной литературе следующие вопросы:

Фармакокинетическая модель (общая схема, метод со-ставления уравнений).

Упрощенная схема модели. Составление дифференциальных уравнений, описывающих изменение во времени концентрации лекарства в крови.

Анализ решений при разных способах введения лекарства.

При составлении дифференциальных уравнений, описывающих кинетику распределения лекарств, используются следующие, известные из физиологии, факты. Концентрация препарата в крови зависит: 1) от всасывания препарата в кровеносное русло (константа всасывания к^) при внесосудистом введении; 2) от транспорта лекарства из крови в орг’ан-ми- шень и обратно (константы к23 и к32); 3) от удаления препарата из крови и разрушения, инактивации препарата (константа к4).

Соответствующая схема показана на рис.

Рис. 1 Схема кинетики распределения лекарства

Каждый процесс, изображенный стрелкой, можно представить в виде химической реакции первого порядка (скорость реакции пропорциональна концентрации реагирующего вещества)

—— — к^ — к23с2 + к32С3 — к4С2а!

где С1; С2, С3 — концентрации в соответствующем блоке модели (рис. 1).

Уравнения (1) выражают баланс массы лекарственного вещества в соответствующем блоке модели. Производные, стоящие в уравнении, имеют смысл изменения концентрации за единицу времени. Их величина естественно определяется введенной и выведенной массой вещества за это время.

Решение этих уравнений дает зависимость концентрации С2(Ъ). Система уравнений (1) — система дифференциальных уравнений первого порядка, аналитическое решение которой затруднительно, решить систему можно с применением специальных методов и ПК.

Упрощенная модель. Рассмотрим более простую модель, в которой предусмотрим возможность введения препарата непосредственно в кровь (в виде непрерывного введения со скоростью О или разового введения в виде разовой (нагрузочной) дозы т0). Схема модели показана на рис. 2.

Рис. 2. Схема модели (к — константа выведения препарата из крови)

Дифференциальное уравнение (кинетическое уравнение) для т.(‘Ь) запишется в виде:

где т — масса препарата в крови, — скорость изменения

Для решения уравнения (2) запишем в виде

интегрируя, имеем общее решение уравнения (2)

А — постоянная интегрирования, которую найдем из условия введения в момент 1; = О нагрузочной дозы (при (;к0ш = т0).

Тогда А = то — —-и соответствующее частное решение

Рис. 3 Фармакокинетические модели для различных способов введения лекарственного препарата однократное (а), непрерывное (б) и комбинированное (в) и графики соответствующих им временных зависимостей концентрации лекарственного препарата в организме

Проанализируем решение для трех способов введения ле-карственного препарата (рис. 3).

Математическое моделирование фармакокинетических процессов

» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

Величина и продолжительность фармакологического эффекта во многом определяется концентрацией лекарственного вещества (ЛВ) в тех органах или тканях, где оно оказывает свое действие. Поэтому очень важно поддерживать определенную (терапевтическую) концентрацию ЛВ в месте его действия. Однако в
большинстве случаев концентрацию вещества в тканях определить практически невозможно, поэтому при фармакокинетических исследованиях определяют кон­центрации ЛВ в плазме крови, которые для большинства веществ коррелируют с их концентрациями в органах-мишенях.

В результате всасывания, распределения, депонирования и элиминации (био­трансформации и выведения) ЛВ его концентрация в плазме крови изменяется. Эти изменения могут быть отражены графически. Для этого концентрацию ле­карственного вещества измеряют в плазме крови сразу и через определенные про­межутки времени после его введения и на основании полученных данных строят кривую изменения концентрации ЛВ во времени, или так называемую фармакокинетическую кривую (рис. 1.6).

Для того чтобы количественно оценить влияние процессов всасывания, рас­пределения депонирования и элиминации на концентрацию ЛВ в крови, исполь­зуют математические фармакокинетические модели. Различают однокамерные, двухкамерные и многокамерные фармакокинетические модели.

В однокамерной модели организм условно представляют в виде камеры, за­полненной жидкостью. Вещество может поступать в камеру постепенно, как при введении внутрь (или других внесосудистых путях введения), или мгновенно, как при быстром внутривенном введении (рис. 1.7).

После поступления вещества в камеру в количестве D оно распределяется мгно­венно и равномерно и занимает объем камеры, при этом концентрация вещества, которая создается в камере, обозначается как начальная концентрация – С₀. Объем распределения вещества в камере – V_d (volume of distribution) = D/C₀.

В клинической практике используют параметр, который получил название ка­жущийся объем распределения (apparent volume of distribution, V_d).

Кажущийся объем распределения – гипотетический объем жид­кости организма, в котором лекарственное вещество распределено равномерно и при этом находится в концентрации, равной концентрации данного вещества в плазме крови (С ). Соответственно, кажущийся объем распределения V_d = Q/C где Q — количество вещества в организме при концентрации в плазме крови С .

Если допустить, что вещество после внутривенного введения в дозе D мгно­венно и равномерно распределилось в организме, то кажущийся объем распреде­ления V_d = D/C₀, где С₀ – начальная концентрация вещества в плазме крови.

Кажущийся объем распределения позволяет судить о том, в каком соотноше­нии распределяется вещество между жидкостями организма (плазмой крови, интерстициальной, внутриклеточной жидкостями). Так, если величина V_d какого-либо вещества имеет значение, приблизительно равное 3 л (средний объем плазмы

крови), это значит, что данное вещество преимущественно находится в плазме крови. Такой объем распределения характерен для крупномолекулярных соеди­нений, которые практически не проникают в клетки крови и через эндотелий сосудов (не выходят за пределы сосудистого русла), например, для гепарина (V_d — около 4 л).

Если V_d равен 15 л (сумма средних объемов плазмы крови и интерстициальной жидкости), вещество преимущественно находится в плазме крови и интерстици­альной жидкости (во внеклеточной жидкости), т.е. не проникает внутрь клеток. Предположительно это гидрофильное соединение, которое не проходит через клеточные мембраны. К таким веществам относятся аминогликозидные антиби­отики (гентамицин, тобрамицин). Поэтому эти антибиотики практически не ока­зывают действие на микроорганизмы, находящиеся внутри клеток, т.е. неэффек­тивны в отношении внутриклеточных инфекций.

Некоторые лекарственные вещества имеют объем распределения порядка 40 л (средний объем всех жидкостей организма). Это означает, что они находятся как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организма, т.е. проника­ют через мембраны клеток. В основном так распределяются в организме липофильные неполярные соединения.

Если величина V_d лекарственного вещества значительно превышает объем жидкостей организма, это вещество скорее всего депонировалось в периферических тканях, и его концентрация в плазме крови чрезвычайно мала. Большие значе­ния объема распределения характерны для трициклических антидепрессантов имипрамина и амитриптилина (V_d — порядка 1600 л ). Такие Л В не могут быть эффективно удалены из организма с помощью гемодиализа.

После мгновенного и равномерного распределения вещества в объеме каме­ры и достижения концентрации С₀ концентрация вещества в камере постепенно снижается при участии двух процессов — биотрансформации и экскреции (см. рис. 1.7). Оба эти процесса объединяются термином элиминация.

Для большинства лекарственных веществ скорость элиминации зависит от кон­центрации вещества (чем меньше концентрация вещества, тем меньше скорость элиминации). При этом кривая изменения концентрации вещества во времени имеет экспоненциальный характер (рис. 1.8). Такая элиминация соот­ветствует кинетике 1-го порядка (в единицу времени элиминируется опре­деленная часть вещества^.

Основными параметрами, характеризующими процесс элиминации, являются константа скорости элиминации (k_el, k_e) и период полуэлиминации (t_1/2).

Константа скорости элиминации 1-го порядка показывает, какая часть вещества элиминируется из организма в единицу времени (размер­ность мин -1 , ч -1 ). Например, если k_eI какого-либо вещества, которое ввели внут­ривенно в дозе 100 мг, составляет 0,1 ч

’, то через 1 ч количество вещества в кро­ви будет равно 90 мг, а через 2 ч – 81 мг и т.д.

Немногие лекарственные вещества (этанол, фенитоин) элиминируются в со­ответствии с кинетикой нулевого порядка. Скорость такой элиминации не зависит от концентрации вещества и является постоянной величиной, т.е. в еди­ницу времени элиминируется определенное количество вещества (например, за 1 ч элиминируется 10 г чистого этанола). Связано это с тем, что при терапевти­ческих концентрациях названных веществ в крови происходит насыщение фер­ментов, метаболизирующих эти вещества. Поэтому при увеличении концентра­ции таких веществ в крови скорость их элиминации не повышается.

Период полуэлиминации (t_I/2, half-life) – время, за которое концент­рация вещества в плазме крови снижается на 50% (рис. 1.9). Для большинства ЛВ (для тех, элиминация которых подчиняется кинетике 1-го порядка) пери­од полуэлиминации – величина постоянная в определенных пределах и не за­висит от дозы ЛВ. Поэтому, если за один период полуэлиминации из плазмы крови удаляется 50% внутривенно введенного ЛВ, то за 2 периода — 75%, а за 3,3 периода – 90% (этот параметр используют для подбора интервалов между вве­дениями вещества, необходимых для поддержания его постоянной концентра­ции в крови).

Период полуэлиминации связан с константой скорости элиминации следую­щим соотношением:

Если сразу же после внутривенного введения вещества производить измере­ния его концентрации в плазме крови через короткие интервалы времени, то мож­но получить двухфазный характер изменения концентрации вещества в крови (см. рис. 1.11).

Такой же характер кривой можно получить с помощью двухкамерной фармакокинетической модели (рис. 1.10). В этой модели организм представляют в виде двух сообщающихся между собой камер. Одна из камер этой модели называется центральной и представляет плазму крови и хорошо перфузируемые органы (сер­дце, печень, почки, легкие), а другая, называемая периферической, представляет

плохо перфузируемые ткани (кожу, жировую, мышечную ткани). Вещество вво­дят в центральную камеру, где оно мгновенно и равномерно распределяется и от­куда затем проникает в периферическую камеру. Этот период обозначается как фаза распределения, или α-фаза. Затем вещество перераспределяется из перифе­рической камеры в центральную и удаляется из нее вследствие элиминации. Эта фаза (фаза элиминации) обозначается как β-фаза. α-Фаза характеризуется пара­метром, который называется периодом полураспределения – t_1/2(X, а характеристи­кой β-фазы является собственно период полуэлиминации, обозначаемый как t_1/2g (рис. 1.11). Период полураспределения, как правило, меньше периода полуэлиминации, так как вещество распределяется из центральной камеры в перифери­ческую быстрее, чем элиминируется.

Клиренс — фармакокинетический параметр, который характеризует ско­рость освобождения организма от лекарственного вещества.

Поскольку освобождение организма от ЛВ происходит за счет процес­сов биотрансформации (метаболизма) и экскреции, различают метаболичес­кий и экскреторный клиренс. Метаболический клиренс (Cl_met) и экскретор­ный клиренс (С_ехсг) в сумме составляют системный (общий) клиренс (Cl_t, total clearance):

Системный клиренс численно равен объему распределения, который ос­вобождается от вещества в единицу времени (размерность — объем в едини­цу времени, например, мл/мин, л/ч, иногда с учетом массы тела, например, мл/кг/мин):

Значения клиренса прямо пропорциональны скорости элиминации вещества и обратно пропорциональны его концентрации в биологической жидкости (в кро­ви, плазме крови, сыворотке):

где С – концентрация вещества.

В зависимости от путей элиминации Л В различают почечный клиренс (С1_геп), печеночный клиренс (Cl_hep), а также клиренс, осуществляемый другими органа­ми (легкими, слюнными, потовыми и молочными железами, внепеченочный ме­таболизм). Наиболее важными составляющими системного клиренса являются почечный и печеночный клиренс.

Почечный клиренс численно равен объему плазмы крови, который освобож­дается от ЛВ в единицу времени и зависит от интенсивности процессов клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Почечный клиренс можно определить при постоянной концентрации вещества в плазме крови:

где C_u – концентрация вещества в моче, С — концентрация вещества в плазме крови и V_u – скорость мочеотделения.

Печеночный клиренс зависит от процессов биотрансформации ЛВ и экскре­ции неизмененного Л В с желчью. Значения почечного и печеночного клиренса следует учитывать при назначении ЛВ больным с недостаточностью почек или печени соответственно.

Оптимизация дозирования лекарственных веществ

Для достижения оптимального терапевтического эффекта ЛВ необходимо по­стоянно поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови. Постоянно поддерживаемый уровень вещества в плазме крови обозначается как стационар­ная концентрация (C_ss, С steady-state). Стационарная концентрация устанавлива­ется при достижении равновесия между процессом поступления вещества в сис­темный кровоток и процессом его элиминации (когда скорость поступления равна скорости элиминации). Наиболее простым способом достижения стационарной концентрации является внутривенное капельное введение (рис. 1.12). При внут­ривенном капельном введении величина C_ss зависит от скорости введения веще­ства, которую можно определить по формуле D/T = С CI.

ЛВ необходимо вводить с такой скоростью, чтобы поддерживать его терапев­тическую концентрацию в крови. Существует диапазон терапевтических концен­траций (рис. 1.13). Нижняя граница этого диапазона — минимальная эффектив­ная концентрация (С_ss, ниже этой концентрации вещество не оказывает необходимого действия), верхняя граница – максимальная безопасная концент­рация (С_ss, выше которой находится область токсических концентраций). Обыч­но поддерживают среднюю концентрацию этого диапазона, т.е. среднюю тера­певтическую концентрацию вещества в крови. Значения средних терапевтических концентраций лекарственных веществ приводятся в справочной литературе.

Время достижения стационарной терапевтической концентрации вещества в крови зависит от его периода полуэлиминации. Через период полуэлиминации достигается 50%, через 2 периода полуэлиминации – 75% и через 3,3 периода — 90% от стационарного уровня вещества в крови. Поэтому при необходимости получения быстрого терапевтического эффекта, в особенности если вещество имеет достаточно большой период полуэлиминации, вначале вводят большую нагрузочную дозу препарата (для достижения стационарной терапевтической кон­центрации), а затем вещество вводят инфузионно с определенной скоростью для поддержания стационарной концентрации. Однако чаще всего вещества назна­чают отдельными дозами через определенные интервалы времени (наиболее час­то вещества назначают внутрь). В таких случаях концентрация вещества в крови не остается постоянной, а меняется относительно стационарного уровня, при­чем эти колебания не должны выходить за пределы диапазона терапевтических концентраций. Поэтому после назначения нагрузочной дозы, которая обеспечи­вает быстрое достижение стационарной терапевтической концентрации, вводят меньшие по величине поддерживающие дозы, которые должны обеспе­чить лишь небольшие колебания концентрации вещества в крови относительно его стационарного терапевтического уровня (рис. 1.14). Нагрузочную и поддер­живающую дозы ЛВ для каждого конкретного больного можно рассчитать по формулам, в которых использованы фармакокинетические параметры, представленные в этом разделе: объем распределения, период полуэлиминации и др. При введении веществ внутрь учитывается степень всасывания ЛВ из желу­дочно-кишечного тракта, которую характеризует такой параметр, как био­доступность (часть введенной дозы вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока).

Биодоступность веществ при введении внутрь зависит от многих факторов (см. стр. 33) и определяется следующим образом. Вещество вводят больному внутривенно и измеряют его концентрацию в крови через определенные промежутки вре­мени. На основании полученных данных вычерчивают кривую изменения концент­рации вещества во времени при внутривенном введении. Затем тому же больному это вещество вводят внутрь в той же дозе и определяют его концентрацию в крови через определенные интервалы времени. По результатам измерения строят кривую изменения концентрации вещества во времени при введении внутрь (рис. 1.15).

Затем измеряют площади под кривыми концентрация – время (AUC, Area Under the Curve). Биодоступность вещества определяют по формуле:

где F – биодоступность (Fraction); AUC – площадь под кривой концентра­ция—время (Area Under the Curve).