Уравнение харди вайнберга позволяет определить

Закон Харди-Вайнберга

В основе популяционной генетики, изучающей генотипы живых организмов без использования скрещиваний, лежит закон Харди-Вайнберга. Его сформулировали независимо друг от друга двое ученых в 1908 г. Данный закон, который также называют равновесием и уравнением, соблюдается только при определенных идеальных условиях.

Уравнение Харди-Вайнберга представляет собой математическую модель, объясняющую, каким образом в генофонде популяции сохраняется генетическое равновесие.

Формулировка закона Харди-Вайнберга

Частота генотипов по определенному гену в популяции остается постоянной в ряду поколений и соответствует уравнению p 2 + 2pq + q 2 = 1, где

• p 2 — частота как доля от единицы гомозигот по одному аллелю (например, доминантному – AA ),
• q 2 — частота гомозигот по другому аллелю ( aa ),
• 2pq — частота гетерозигот ( Aa ),
• p — частота в популяции первого аллеля ( A ),
• q — частота второго аллеля ( a ).

При этом p + q = 1 , или A + a = 1 .

Также из законов математики следует

(p + q) 2 = p 2 + 2pq + q 2

Формула квадрата двучлена используется для одного исследуемого гена, имеющего всего два аллеля.

Может встречаться формулировка не по отношению к генотипам, а по отношению к аллелям: частоты доминантного и рецессивного аллелей в популяции будут оставаться постоянными в ряду поколений при соблюдении ряда условий. То есть значений p и q не будут изменяться из поколения в поколение.

Таким образом, закон Харди-Вайнберга позволяет рассчитать частоты аллелей и генотипов в популяции, что является важной ее характеристикой, так как именно популяция рассматривается как единица эволюции.

Условия соблюдения закона Харди-Вайнберга

Закон Харди-Вайнберга в полной мере соблюдается при выполнении следующих условий:

• Популяция должна иметь большой размер.
• Особи не должны выбирать брачного партнера в зависимости от генотипа по исследуемому гену.
• Миграции особей из популяции и в нее должны отсутствовать.
• В отношении изучаемого гена (его аллелей) не должен действовать естественный отбор. Другими словами, все генотипы по исследуемому гену должны быть одинаково плодовитыми.
• Не должно возникать новых мутаций исследуемого гена.

Так, если в популяции гомозиготы по рецессивному аллелю имеют пониженную жизнеспособность или не выбираются брачными партнерами, то в отношении такого гена закон Харди-Вайнберга не выполняется.

Таким образом, частота аллелей в популяции остается постоянной, если скрещивание особей случайно, и на популяцию не действуют каких-либо внешние факторы.

Отклонение от закона Харди-Вайнберга (это значит, что в популяции частота аллелей гена меняется) говорит о том, что на популяцию действует какой-либо фактор эволюции. Однако в больших популяциях отклонения бывают незначительными, если рассматривать краткосрочный период времени. Данный факт позволяет использовать закон для проведения расчетов. С другой стороны, в эволюционном масштабе динамика генофонда популяции отражает то, как эволюция протекает на генетическом уровне.

Применение уравнения Харди-Вайнберга

В большинстве случаев частоту аллелей и генотипов вычисляют, взяв за основу частоту гомозиготных особей по рецессивному аллелю. Это единственный генотип, который однозначно распознается по фенотипическому проявлению. Тогда как отличить доминантные гомозиготы от гетерозигот часто не представляется возможным, поэтому их долю вычисляют, пользуясь уравнением Харди-Вайнберга.

Допустим, в гипотетической популяции людей присутствуют только два аллеля цвета глаз — карий и голубой. Карий цвет определяется доминантным A аллелем гена, голубой — рецессивным a . Пусть кареглазых людей будет 75% (или в долях 0,75), а голубоглазых 25% (0,25). Требуется определить в популяции

1. долю гетерозигот Aa и доминантных гомозигот AA ,
2. частоту аллелей A и a .

Если доля рецессивных гомозигот составляет 0,25, то доля рецессивного аллеля находится как квадратный корень из этого числа (исходя из формулы p 2 + 2pq + q 2 = 1, где q 2 — частота рецессивных гомозигот, а q — частота рецессивного аллеля), то есть будет 0,5 (или 50%). Поскольку в гипотетической популяции только два аллеля, сумма их долей составит единицу: p + q = 1. Отсюда находим долю доминантного аллеля: p = 1 — 0,5 = 0,5. Таким образом, частота обоих аллелей составляет по 50%. Мы ответили на второй вопрос.

Частота гетерозигот составляет 2pq . В данном случае 2 * 0,5 * 0,5 = 0,5. Отсюда следует, что из 75% кареглазых людей 50% являются гетерозиготами. Тогда на долю доминантных гомозигот остается 25%. Мы ответили на первый вопрос задачи.

Рассмотрим другой пример использования уравнения Харди-Вайнберга. Такое заболевание человека как муковисцидоз встречается только у рецессивных гомозигот. Частота заболевания составляет примерно 1 больной на 2500 человек. Это значит, что 4 человека из 10000 являются гомозиготами, что составляет в долях единицы 0,0004. Таким образом, q 2 = 0,0004. Извлекая квадратный корень, находим частоту рецессивного аллеля: q = 0,02 (или 2 %). Частота доминантного аллеля будет равна p = 1 — 0,02 = 0,98. Частота гетерозигот: 2pq = 2 · 0,98 · 0,02 = 0,039 (или 3,9 %). Значение частоты гетерозигот позволяет оценить количество патогенных генов, находящихся в скрытом состоянии.

Такие вычисления показывают, что, несмотря на малое число особей с гомозиготным рецессивным генотипом, частота рецессивного аллеля в популяциях достаточно велика за счет его нахождения в генотипах гетерозигот (носителей).

Закон Харди-Вайнберга в случае множественного аллелизма

Уравнение Харди-Вайнберга применяется и для случаев множественного аллелизма. При этом для определения частот генотипов в квадрат возводится многочлен из частот аллелей.

Если существует три аллеля гена (a1, a2, a3), то их частоты (p, q, r) в сумме будут давать единицу: p + q + r = 1. Если возвести уравнение в квадрат, то получим следующее распределение частот генотипов:

(p + q + r) 2 = p 2 + q 2 + r 2 + 2pq + 2pr + 2qr = 1

Здесь p 2 , q 2 , r 2 — это частоты гомозигот: соответственно a₁a₁, a₂a₂, a₃a₃. Произведения 2pq, 2pr, 2qr — частоты гетерозиготных генотипов: a₁a₂, a₁a₃, a₂a₃.

Генетика — сайт о науке

Научные статьи и последние новости о генетике

Понятие о виде и популяции. Понятие о частотах генов и генотипов. Математические модели в популяционной генетике. Закон Харди — Вайнберга, возможности его применения.

Биологический вид — это совокупность особей, занимающих определенный ареал, имеющих морфологическое, физиологическое, генетическое и поведенческое сходство, свободно скрещивающихся между собой и дающих плодовитое потомство.

Основные критерии вида следующие:

1) репродуктивная и генетическая изоляция — особи одного вида свободно скрещиваются друг с другом и не скрещиваются с особями других видов;

2) морфологический — сходство в строении особей одного вида;

3) физиологический — сходство физиологических процессов у особей одного вида;

4) биохимический — специфика белков и ферментов и сходство обменных процессов у особей одного вида;

5) этологический — сходство поведения у особей одного вида;

6) экологический — сходство условий существования у особей одного вида;

7) географический — одинаковое расселение особей вида на определенной территории.

Особи вида расселены на занимаемой ими территории неравномерно. Вследствие этого вид распадается на более мелкие единицы, относительно изолированные друг от друга. Они называются популяциями.

Популяция- это совокупность особей одного вида, длительно населяющих одну территорию, относительно изолированных от других групп особей этого вида, свободно скрещивающихся между собой и дающих плодовитое потомство.

Совокупность генов популяции называется генофондом. Генофонды популяций составляют генофонд вида. Особи одной популяции имеют разные генотипы (АА, Аа, аа), т.е. обладают генетическим полиморфизмом в отличие от чистых линий, представляющих совокупность однородных гомозиготных особей (либо АА, либо аа). Отбор не может идти в чистых линиях, он идет только в популяциях.

По численности особей популяции могут быть большие и малые.

Большие человеческие популяции включают более 4 тыс. человек.

Малые человеческие популяции подразделяются на демы и изоляты.

Демы имеют численность от 1,5 до 4 тыс. человек. Внутригрупповые браки, в них составляют 80 — 90%, приток генов из других групп — 1 — 2%.

Изоляты — наименьшие популяции людей численностью до 1,5 тыс. человек. Внутригрупповые браки составляют в них свыше 90%, а приток генов из других групп — менее 1%.

Популяции называются панмиксными, если в них происходит случайное, ничем не ограниченное скрещивание между особями, свободный выбор партнера.

Под идеальной популяцией понимают бесконечно большую по численности особей популяцию, которая характеризуется полной панмиксией, отсутствием мутаций и: естественного отбора. Понятно, что в природе такие популяции не существуют, но большие по численности популяции по своим характеристикам приближаются к идеальной.

Изменчивость генофонда может быть описана либо частотами генов, либо частотами генотипов. Если мы знаем соотношение между генотипами и соответствующими им фенотипами, то по частотам наблюдаемых фенотипов мы можем рассчитать частоты соответствующих генотипов.

Частоты аллелей можно рассчитать по частотам генотипов, учитывая, что в гомозиготах содержится по два одинаковых аллеля, а в гетерозиготах – по одному аллелю каждого типа. Таким образом, что бы получить частоту аллелей каждого типа, нужно к частоте индивидуумов, гомозиготных по данному аллелю, прибавить половину частоты гетерозигот по этому аллелю. Если частоты генотипов представить как: гомозиготных (АА) – D, (аа) – R, гетерозиготного (Аа) – H, то частоты аллелей считаются как:

Одна из причин, по которым генетическую изменчивость популяций часто предпочтительнее описывать, используя частоты аллелей, а не генотипов, состоит в том, что различных аллелей обычно бывает гораздо меньше, чем генотипов. При двух аллелях число возможных генотипов равно трем, при трех аллелях – шести, при четырех – десяти. В общем случае, если число различных аллелей одного локуса равно k, то число возможных генотипов равно k(k + 1)/2.

Закон Харди-Вайнберга дает возможность рассчитать частоты генов и генотипов в ситуациях, когда не все генотипы могут быть выделены фенотипически в результате доминантности некоторых аллелей. В качестве приме-Ра опять обратимся к ФКУ. Предположим, что частота встречаемости гена фКУ (т.е. частота встречаемости аллеля-мутанта) в некой популяции составляет Q = 0,006. Из этого следует, что частота встречаемости нормального аллеля равна р = 1 — 0,006 = 0,994. Частоты генотипов людей, не страдающих Умственной отсталостью в результате ФКУ, составляют р2 = 0,9942= 0,988 ^я генотипа аа и 2pq =2-0,994-0,006 = 0,012 для генотипа аа.

Однако, как мы уже определили, большинство аллелей-мутантов встречаются не у гомозигот (q2= 0,000036), а у гетерозигот (2pq = 0,012). Следовательно, даже тотальная стерилизация умственно отсталых приведет лишь незначительному снижению частоты аллеля-мутанта в популяции: в дочернем поколении частота умственной отсталости будет примерно такой же, как в исходном поколении. Для того чтобы существенно снизить частоту встречаемости аллеля-мутанта, диктатору и его потомкам пришлось бы осуществлять подобного рода отбор или стерилизацию на протяжении многих поколений.

Как уже отмечалось, закон Харди-Вайнберга имеет две составляющие, из которых одна говорит о том, что происходит в популяции с частотами аллелей, а другая — с частотами генотипов, содержащих данные гены, при переходе от поколения к поколению. Напомним, что равенство Харди-Вайнберга не учитывает воздействия множества внутренних и внешних факторов, определяющих состояние популяции на каждом шагу ее эволюционного развития. Закон Харди-Вайнберга выполняется, когда в популяции: 1) отсутствует мутационный процесс; 2) отсутствует давление отбора; 3) популяция бесконечно велика; 4) популяция изолирована от других популяций и в ней имеет место панмиксия. Обычно процессы, определяющие состояние популяции, разбиваются на две большие категории — те, которые влияют на генетический профиль популяции путем изменения в ней частот генов (естественный отбор, мутирование, случайный дрейф генов, миграция), и те, которые влияют на генетический профиль популяции путем изменения в ней частот встречаемости определенных генотипов (ассортативный подбор супружеских пар и инбридинг). Что же происходит с частотами аллелей и генотипов при условии активизации процессов, выступающих в роли «природных нарушителей» покоя популяций?

Математические модели популяционной генетики количественно характеризуют динамику распределения частот генов в эволюционирующей популяции. Есть два основных типа моделей: 1) детерминистические модели и 2) стохастические модели.

Детерминистические модели предполагают, что численность популяции бесконечно велика, в этом случае флуктуациями в распределении частот генов можно пренебречь, и динамику популяции можно описать в терминах средних частот генов.

Стохастические модели описывают вероятностные процессы в популяциях конечной численности.

Здесь мы кратко охарактеризуем основные уравнения и математические методы популяционной генетики. Наше изложение будет основываться на рассмотрении наиболее характерных примеров. Уравнения моделей мы будем приводить в основном в демонстрационных целях – без вывода, с пояснением смысла этих уравнений; тем не менее, мы будем приводить ссылки на литературу, в которой сделаны соответствующие математические выводы.

2.1. Детерминистические модели

Рассмотрим популяцию диплоидных1) организмов, которые могут иметь несколько аллелей2) A1 , A2 ,…, AK в некотором локусе3). Мы предполагаем, что приспособленности организмов определяются в основном рассматриваемым локусом. Обозначая число организмов и приспособленность генной пары Ai Aj через nij и Wij , соответственно, мы можем определить частоты генотипа и гена Pij и Pi , а также средние приспособленности генов Wi в соответствии с выражениями :

Pij = nij /n , Pi = S j Pij , и Wi =Pi-1 S j Wij Pij , (1)

где n – численность популяции, индекс i относится к классу организмов , j = 1,2,…, K , которые содержат ген Ai . Популяция предполагается панмиктической4) : при скрещивании новые комбинации генов выбираются случайным образом из всей популяции.

Для панмиктической популяции приближенно справедлив принцип Харди-Вайнберга :

Pij =Pi Pj , i, j = 1,…, K. (2)

Уравнение (2) означает, что во время скрещивания генотипы формируются пропорционально частотам генов.

Эволюционная динамика популяции в терминах частот генов Pi может быть описана следующими дифференциальными уравнениями :

dPi /dt = Wi Pi — W Pi — S j uji Pi + S j uij Pj , i = 1,…, K, (3)

где t – время, W = S ij Wij Pij – средняя приспособленность в популяции; uij – параметры, характеризующие интенсивности мутационных переходов Aj — Ai , uii =0 (i, j = 1,…, K). Первое слагаемое в правой части уравнения (3) характеризует отбор организмов в соответствии с их приспособленностями, второе слагаемое учитывает условие S i Pi = 1, третье и четвертое слагаемые описывают мутационные переходы.

Отметим, что подобные уравнения используются в модели квазивидов , см Лекция 2

Пренебрегая мутациями, мы можем анализировать динамику генов в популяции посредством уравнений:

dPi /dt = Wi Pi — W Pi , i = 1,…, K. (4)

Используя (1), (2), (4), можно получить (при условии, что величины Wij постоянны), что

скорость роста средней приспособленности пропорциональна дисперсии приспособленности V = S i Pi ( Wi — W)2 :

dW/dt = 2 S i Pi ( Wi — W)2. (5)

Таким образом, средняя приспособленность – неубывающая величина. В соответствии с (4), (5), величина L = Wmax — W есть функция Ляпунова для рассматриваемой динамической системы (Wmax – локальный или глобальный максимум приспособленности, в окрестности которого рассматривается динамика популяции) . Это означает, что величина L всегда уменьшается до тех пор, пока не будет достигнуто равновесное состояние (dPi /dt = 0).

Уравнение (5) характеризует фундаментальную теорему естественного отбора (Р.Фишер,1930), которая в нашем случае может быть сформулирована следующим образом :

В достаточно большой панмиктической популяции, наследование в которой определяется одним n-аллельным геном, а давление отбора, задаваемое Wij , постоянно, средняя приспособленность популяции возрастает, достигая стационарного значения в одном из состояний генетического равновесия. Скорость изменения средней приспособленности пропорциональна аддитивной генной дисперсии и обращается в нуль при достижении генетического равновесия.

Описанная модель – простой пример модели, использующей детерминистический подход. В рамках этого подхода был разработан широкий спектр аналогичных моделей, которые описывают различные особенности динамики генных распределений, например, учитывают несколько генных локусов, возраст особей, число мужских и женских особей, пространственную миграцию особей, подразделение популяции на субпопуляции и т.п. Многие из моделей и расчетов были предназначены для интерпретации конкретных генетических экспериментальных данных .

2.2. Стохастические модели

Детерминистические модели позволяют эффективно описывать динамику распределения генов в эволюционирующих популяциях. Однако эти модели основаны на предположении бесконечного размера популяции, которое является слишком сильным для многих реальных случаев. Чтобы преодолеть это ограничение, были разработаны вероятностные методы теоретической популяционной генетики . Эти методы включают анализ с помощью цепей Маркова (в частности, метод производящих функций), и диффузионные методы.

Ниже мы кратко рассмотрим основные уравнения и характерные примеры применения диффузионного метода. Этот метод достаточно нетривиален и его применение приводит к достаточно содержательным результатам.

2.2.1. Прямое и обратное уравнения Колмогорова

Рассмотрим популяцию диплоидных организмов с двумя аллелями A1 и A2 в некотором локусе. Численность популяции n предполагается конечной, но достаточно большой, так что частоты гена могут быть описаны непрерывными величинами. Мы также предполагаем, что численность популяции n постоянна.

Введем функцию j = j (X,t|P,0) , которая характеризует плотность вероятности того, что частота гена A1 равна X в момент времени t при условии, что начальная частота (в момент t = 0) была равна P. В предположении малого изменения частот генов за одно поколение, динамика популяции может быть описана приближенно следующими дифференциальными уравнениями в частных производных :

¶ j /¶ t = — ¶ (Md X j )/¶ X + (1/2)¶ 2(VdX j )/¶ X 2 , (6)

¶ j/¶ t = Md P ¶ j /¶ P + (1/2)Vd P ¶ 2j/¶ P 2 , (7)

где Md X , Md P и VdX , Vd P – средние значения и дисперсии изменения частот X, P за одно поколение, соответственно; единица времени равна длительности одного поколения. Уравнение (6) есть прямое уравнение Колмогорова. (В физике это уравнение называют уравнением Фоккера-Планка), уравнение (7) – обратное уравнение Колмогорова.

Первые слагаемые справа в уравнениях (6), (7) описывают давление отбора, которое обусловлено разностью приспособленностей генов A1 и A2. Вторые слагаемые характеризуют случайный дрейф частот, который обусловлен флуктуациями в популяции конечной численности.

Используя уравнение (6), можно определять динамику частот генов во времени. Уравнение (7) позволяет оценивать вероятности фиксации генов.

Предполагая, что 1) приспособленности генов A1 и A2 равны 1 и 1 — s , соответственно и 2) вклады генов в приспособленности генных пар A1 A1, A1 A2 и A2 A2 аддитивны, можно получить, что величины Md X , Md P и VdX , Vd P определяются следующими выражениями:

Md X = sX(1-X), Md P = sP(1-P), Vd X = X(1-X)/(2n), Vd P = P(1-P)/(2n) . (8)

2.2.2. Случай чисто нейтральной эволюции

Если эволюция чисто нейтральная (s = 0), то уравнение (6) принимает вид:

¶ j/¶ t = (1/4n)¶ 2/¶ X 2 . (9)

Это уравнение было решено аналитически М. Кимурой Само решение имеет сложный вид, основные результаты этого решения сводятся к следующему: 1) в конечной популяции фиксируется только один ген (A1 либо A2); 2) типичное время перехода от начального распределения к конечному составляет величину порядка 2n поколений. Отметим, что этот результат согласуется с оценками лекции 4 , где была рассмотрена несколько иная модель чисто нейтральной эволюции.

2.2.3. Вероятность фиксации гена

Используя уравнение (7), мы можем оценить вероятность фиксации гена A1 в конечной популяции. Действительно, рассматривая асимптотику при времени, стремящемся к бесконечности ( t — inf ), мы можем положить ¶ j /¶ t = 0 и X = 1 ; тогда аппроксимируя вероятность u(P) , которую нужно найти, величиной u(P) = j (1, inf |P,0)/(2n) (здесь u(P) = j(1, inf |P,0)DX , где DX = 1/2n – минимальный шаг изменения частоты в популяции, см. также для более строгого рассмотрения) и комбинируя (7), (8), мы получаем:

s du /dP + (1/4n) d 2u /dP 2 = 0 . (10)

Решая это простое уравнение при естественных граничных условиях: u (1) = 1, u (0) = 0 , мы получим вероятность фиксации гена A1 в конечной популяции :

Выражение (11) показывает, что если 4ns 1 , то имеет место нейтральная фиксация гена: u(P) » P , если 4ns 1, то отбирается предпочтительный ген A1 : u(P) » 1; размер популяции nc

(4s)-1 есть граничное значение, разделяющее области нейтрального и селективного отбора.

Итак, математические методы популяционной генетики описывают динамику частот генов в эволюционирующих популяциях. Детерминистические методы используются при описании динамики частот в среднем; стохастические методы учитывают флуктуации в популяциях конечной численности.

Закон Харди—Вайнберга

Чтобы изменить состав генофонда, требуется нечто большее, чем генетическая рекомбинация.

В научном мире нечасто случается, чтобы разные ученые независимо друг от друга наткнулись на одну и ту же закономерность, но все же таких примеров достаточно, чтобы заставить нас поверить в существование «духа времени». К их числу относится и закон Харди—Вайнберга (известный также как закон генетического равновесия) — одна из основ популяционной генетики. Закон описывает распределение генов в популяции. Представьте себе ген, имеющий два варианта — или, пользуясь научной терминологией, два аллеля. Например, это могут быть гены «низкорослости» и «высокорослости», как в случае менделевского гороха (см. Законы Менделя), или наличие/отсутствие предрасположенности к рождению двойни. Харди и Вайнберг показали, что при свободном скрещивании, отсутствии миграции особей и отсутствии мутаций относительная частота индивидуумов с каждым из этих аллелей будет оставаться в популяции постоянной из поколения в поколение. Другими словами, в популяции не будет дрейфа генов.

Рассмотрим этот закон на простом примере. Назовем два аллеля Х и х. Тогда у особей могут встречаться четыре следующие комбинации этих аллелей: ХХ, хх, хХ и Хх. Если обозначить через p и q частоту встречаемости индивидуумов с аллелями Х и х соответственно, то согласно закону Харди—Вайнберга

где p 2 — частота встречаемости индивидуумов с аллелями ХХ, 2pq — с аллелями Хх или хХ, а q 2 — частота встречаемости индивидуумов с аллелями хх. Эти частоты, при соблюдении сформулированных выше условий, будут оставаться постоянными из поколения в поколение, независимо от изменения количества индивидуумов и от того, насколько велики (или малы) p и q. Этот закон представляет собой модель, используя которую генетики могут количественно определять изменения в распределении генов в популяции, вызванные, например, мутациями или миграцией. Другими словами, этот закон является теоретическим критерием для измерения изменений в распределении генов.

Английский математик, родился в Кранли, графство Суррей. Сын учителя рисования. Изучал математику в Кембриджском и Оксфордском университете. Пожалуй, самую большую известность Харди принесли совместные работы с Джоном Идензором Литлвудом (John Edensor Littlewood, 1885–1977) и позднее с индийским математиком-самоучкой Cриниваса Рамануджаном (Srinivasa Aaiyangar Ramanujan, 1887–1920), который работал клерком в Мадрасе. В 1913 году Рамануджан послал Харди список доказанных им теорем. Признав гениальность юного клерка, Харди пригласил его в Кембридж, и в течение нескольких лет, предшествовавших безвременной смерти Рамануджана, они опубликовали серию блестящих совместных работ.

Немецкий врач, имевший большую частную практику в Штуттгарте. По воспоминаниям современников, помог появиться на свет 3500 младенцам, в том числе по крайней мере 120 парам близнецов. На основании собственных наблюдений над рождением близнецов и переоткрытых генетических законов Менделя пришел к выводу, что предрасположенность к рождению двуяйцевых (неидентичных) близнецов передается по наследству.